Антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики    

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II (ирбесартан) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая артериальное давление в более высокой степени, чем каждый из них в отдельности.

При приеме внутрь ирбесартан является мощным селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Он блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через ангиотензиновые AT1-рецепторы, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное антагонистическое действие в отношении ангиотензиновых AT1-рецепторов приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. При монотерапии ирбесартаном в рекомендованных дозах у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса сывороточная концентрация ионов калия существенно не меняется. Ирбесартан не ингибирует кининазу-II (ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)), с помощью которой происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов.

Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и на ее выделение почками.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на почечные механизмы реабсорбции электролитов, увеличивая экскрецию ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах. Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона с последующим повышением содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и снижением содержания ионов калия в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери ионов калия в сыворотке крови, вызываемой этим диуретиком. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 часов, диурез достигает максимума примерно через 4 часа и сохраняется около 6-12 часов.

В диапазоне терапевтических доз комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана оказывает дозозависимое аддитивное гипотензивное действие.

Гипотензивное действие ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы препарата и сохраняется в течение 1-2 недель приема с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе. Эффективность препарата Ротазар Плюс не зависит от возраста и пола.

Всасывание

После приема внутрь Ротазар Плюс абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. После приема внутрь максимальная концентрация ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа, гидрохлоротиазида - 1-2,5 часа.

Распределение

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л.

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, объем распределения - 0,83-1,14 л/кг.

Концентрации в сыворотке крови достигают устойчивого значения в течение 3 дней после начала терапии. При повторных приемах по схеме 1 раз в сутки наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (< 20%).

Для фармакокинетических показателей ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз от 10 мг до 600 мг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком, не проникает через гистогематический барьер.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ирбесартан метаболизируется путем окисления при участии CYP2C9.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

Общий и почечный клиренс составляет 157-176 мл/мин и 3,0-3,5 мл/мин соответственно. Период полувыведения ирбесартана - 11-15 часов.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После приема внутрь или внутривенного введения 14С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче и следы - в кале. Менее чем 2% неизмененного ирбесартана выделяется с мочой.

Период полувыведения гидрохлоротиазида колеблется в пределах 5-15 часов. Гидрохлоротиазид быстро выводится почками. По крайней мере, 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови были обнаружены у женщин с повышенным артериальным давлением, чем у мужчин. Однако не было различия периода полувыведения и накопления ирбесартана. Поэтому не требуется коррекция дозы ирбесартана у женщин.

Значения AUC и максимальной концентрации ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у более молодых людей (до 65 лет) без существенных различий периода полувыведения ирбесартана. Поэтому коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не выводится путем гемодиализа. Сообщалось, что у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин наблюдалось увеличение периода полувыведения до 21 часа.

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функций печени фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. У пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности исследования не проводились.

- артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени тяжести (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Ротазар Плюс принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Ротазар Плюс назначают пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии.

Ротазар Плюс 150 мг/12,5 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом (12,5 мг в сутки) или ирбесартаном (150 мг в сутки) в монотерапии.

Ротазар Плюс 300 мг/12,5 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется ирбесартаном (300 мг) или препаратом Ротазар Плюс 150 мг/12,5 мг.

При необходимости применения у пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется препаратом Ротазар Плюс 300 мг/12,5 мг, дозы препаратов в комбинации могут быть увеличены до 300 мг ирбесартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки: 2 таблетки препарата Ротазар Плюс 150 мг/12,5 мг или 1 таблетка препарата Ротазар Плюс 300 мг/25 мг.

Максимальная суточная доза - 2 таблетки препарата Ротазар Плюс 150 мг/12,5 мг или 1 таблетка препарата Ротазар Плюс 300 мг/25 мг. В случае невозможности достижения целевого артериального давления при применении Ротазар Плюс 300 мг/25 мг к нему могут добавляться другие гипотензивные препараты (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия).

Ротазар Плюс 300 мг/25 мг не рекомендуется пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Предпочтительнее применение петлевых диуретиков.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести (5-6 и 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется снижения дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

- почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

- рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С/более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз печени, холестаз (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, так как минимальные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому);

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушения всасывания глюкозы и галактозы;

- беременность;

- период лактации;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (гидрохлоротиазид является производным сульфонамида).

С осторожностью следует применять препарат:

- при стенозе аортального или митрального клапана; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;

- при дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечении диуретиками (риск развития выраженной артериальной гипотензии);

- при двустороннем или одностороннем стенозе почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA (как и при применении других средств, влияющих на РААС, нельзя исключить наличие риска развития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности);

- при ишемической болезни сердца и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении артериального давления);

- при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 60 до 30 мл/мин), гемодиализе (риск увеличения азотемии в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида и развития гиперкалиемии в связи с наличием в составе препарата ирбесартана);

- после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);

- при печеночной недостаточности (классы А и В/5-6 баллов и 7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью);

- при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе);

- при повышенном уровне холестерина и триглицеридов в крови (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, так как тиазидные диуретики, особенно в высоких дозах, могут повышать уровень холестерина и триглицеридов в крови);

- при подагре (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации уратов в крови);

- при гиперкалиемии, одновременном приеме калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий, заменителей соли (риск гиперкалиемии);

- при системной красной волчанке (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно обострение этого заболевания);

- при одновременном приеме других гипотензивных средств (возможность потенцирования их гипотензивного действия);

- при латентно протекающем гиперпаратиреозе (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, так как тиазидные диуретики, особенно в высоких дозах, повышают риск развития или усиления гиперкальциемии);

- после симпатэктомии (риск усиления гипотензивного эффекта гидрохлоротиазида);

- при одновременном приеме солей лития (гидрохлоротиазид повышает риск токсического действия лития)

Среди 898 пациентов с гипертензией, принимавших ирбесартан/гидрохлоротиазид в различных дозировках (от 37,5 мг/6,25 мг до 300 мг/25 мг) в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, у 29,5% проявились нежелательные реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями были: головокружение (5,6%), усталость (4,9%), тошнота/рвота (1,8%), нарушение мочеиспускания (1,4%). Кроме того, в ходе исследований наблюдалось повышение азота мочевины крови (2,3%), креатинкиназы (1,7%) и креатинина (1,1%).

В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемого исследования.

Использованные ниже параметры частоты побочных эффектов определены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), частота неизвестна. Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке снижения их значимости.

* Частота нежелательных реакций, определенных в спонтанных отчетах, описана как «Частота неизвестна».

Дополнительная информация об отдельных компонентах: дополнительно к выше перечисленным нежелательным реакциям при приёме Ротазар Плюс возможно развитие других нежелательных эффектов (см. Таблицу 2-3).

Дозозависимые нежелательные эффекты гидрохлоротиазида (особенно, нарушения электролитного равновесия) могут усиливаться при повышении дозы гидрохлоротиазида.

Гипотензия - пациенты с пониженным объемом циркулирующей крови: Ротазар Плюс редко вызывает симптоматическую гипотензию, при отсутствии других факторов риска развития этого состояния. Симптоматическая гипотензия возможна у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом и (или) со сниженным уровнем натрия в результате интенсивной мочегонной терапии, диетического ограничения соли, поноса или рвоты. Прежде, чем приступить к терапии препаратом Ротазар Плюс, необходимо провести коррекцию таких состояний.

Стеноз почечной артерии - реноваскулярная гипертензия: у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности в случае лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Несмотря на отсутствие документированных случаев с Ротазар Плюс, не следует забывать о возможности подобного эффекта.

Почечная недостаточность и трансплантация почки: в случае применения Ротазар Плюс пациентами с нарушением функции почек, следует периодически контролировать уровни калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. Опыта по назначению Ротазар Плюс пациентам с недавней трансплантацией почки нет. Ротазар Плюс не должен применяться в случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин). При нарушении функции почек возможно развитие азотемии, связанной с применением тиазидных диуретиков. В случае почечной недостаточности с клиренсом креатинина >30 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы. Однако при почечной недостаточности легкой и средней степеней тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <60 мл/мин) данный комбинированный препарат должен назначаться с осторожностью.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): не рекомендуется совместное применение Ротазар Плюс и алискирена, так как повышается риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек. Применение препарата Ротазар Плюс в сочетании с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушенной функцией печени или с прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, так как небольшие изменения водного и электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Клинического опыта по применению Ротазар Плюс пациентами с печеночной недостаточностью нет.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: как и в случае с другими вазодилататорами, необходима особая осторожность при назначении препарата пациентам, страдающим стенозом аортального или митрального клапана, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм: пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Следовательно, применение Ротазар Плюс не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты: терапия тиазидами может снизить толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных антидиабетических лекарственных средств у пациентов с диабетом. Терапия тиазидами может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровней холестерина и триглицеридов; но при дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате, зарегистрированы минимальные эффекты либо отсутствие их.

У некоторых пациентов возможно развитие гиперурикемии или даже подагры при лечении тиазидами.

Нарушение электролитного баланса: как и в случае любого пациента, получающего мочегонную терапию, необходимо периодически, с соблюдением соответствующих интервалов контролировать электролиты в сыворотке крови.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водного и электролитного равновесия (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, указывающими на нарушения водного и электролитного равновесия, являются: сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, дремотное состояние, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, как например тошнота или рвота.

Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков возможна гипокалиемия, одновременное лечение ирбесартаном может уменьшить гипокалиемию, обусловленную диуретиками. Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, усиленным диурезом, неадекватным пероральным введением электролитов и при одновременно проводимой терапии кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном. Напротив, из-за наличия в Ротазар Плюс ирбесартана возможно развитие гиперкалиемии, особенно, при почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, и сахарного диабета. Следует проводить соответствующий мониторинг уровня калия в сыворотке у пациентов группы риска. Необходимо соблюдать осторожность при назначении совместно с Ротазар Плюс калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок или калийсодержащих солезаменителей.

Отсутствуют доказательства того, что ирбесартан снижает или предотвращает развитие гипонатриемии, обусловленной диуретиками. Нехватка хлорида, как правило, бывает умеренной и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать периодическое и небольшое увеличения уровня кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Выраженная гиперкальциемия может указывать на латентный гиперпаратиреоз. Прежде, чем исследовать функцию паращитовидных желез, следует отменить тиазидные диуретики.

Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Литий: комбинация лития с Ротазар Плюс не рекомендуется.

Тест на допинг: гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном препарате, может стать причиной положительного результата лабораторного теста на выявление допинга.

Общие указания: у пациентов с сосудистым тонусом и функцией почек, зависящих, в основном, от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, в том числе стенозом почечной артерии), терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается острой гипотензией, азотемией, олигурией и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью. Как и в случае любого антигипертензивного лекарственного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или облитерирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями может вызвать инфаркт миокарда или инсульт головного мозга.

Реакции повышенной чувствительности на гидрохлоротиазид возможны как при наличии в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, так и без них, однако, они более вероятны у пациентов с этими сопутствующими заболеваниями.

При применении тиазидных диуретиков зарегистрировано обострение или усиление степени активности системной красной волчанки.

При использовании тиазидных диуретиков отмечались случаи реакций светочувстствительности. В случае развития в ходе лечения такой реакции рекомендуется прекратить терапию. В случае необходимости повторного назначения диуретиков рекомендуется защищать открытые участки кожи от воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового излучения.

Лактоза: Ротазар Плюс содержит лактозу, поэтому не должен применяться при наличии редких наследственных нарушений переносимости галактозы, дефицита лактазы и синдроме нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома: сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его приемом. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Влияние препарата Ротазар Плюс на способность заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, не изучалось, однако, основываясь на его фармакодинамических свойствах, препарат не должен влиять на эту способность. При вождении автотранспорта необходимо учитывать, что во время лечения возможно головокружение и повышенная усталость.

Применение препарата Ротазар Плюс противопоказано при беременности и лактации.

Препарат не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет.

Гипотензивный эффект препарата Ротазар Плюс может быть усилен одновременным применением других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов, диазоксида. Ирбесартан и гидрохлоротиазид (при дозах до 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида) безопасно применялись в сочетании с другими гипотензивными средствами, включая блокаторы медленных кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Предварительная терапия диуретиками в высоких дозах может привести к гиповолемии и риску артериальной гипотензии.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития и увеличивают риск развития токсических эффектов лития. Применение комбинации препарата Ротазар Плюс с препаратами лития не рекомендуется. Если эта комбинация все-таки необходима, то следует мониторировать сывороточные концентрации лития.

Выведение калия при приеме гидрохлоротиазида уменьшается благодаря калийсберегающему эффекту ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может быть усилен другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например: диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты).

При совместном применении сердечных гликозидов, антиаритмических средств с препаратом Ротазар Плюс, в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность возникновения аритмий, в том числе и представляющих опасность для жизни. При применении таких комбинаций требуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислоты более 3 г в сутки и неселективных НПВП) может произойти ослабление гипотензивного эффекта препарата Ротазар Плюс за счет снижения эффективности гидрохлоротиазида.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличивать риск нарушения функции почек, включая вероятность острой почечной недостаточности, и приводить к повышению содержания калия в сыворотки крови.