Витамин К и другие гемостатики. Факторы свертывания крови    

действующее вещество: recombinant coagulation factor IX (nonacog alfa); 1 флакон содержит номинально 250 МЕ или 500 МЕ*, или 1000 МЕ*, или 2000 МЕ* нонакогу альфа; вспомогательные вещества: L-гистидин, глицин, сахароза, полисорбат 80. *Сила действия (МЕ - международные единицы) определяют, используя метод одноэтапного анализа свертывания крови, приведенный в Европейской Фармакопее. Удельная активность препарата БенеФикс составляет не менее 200 МЕ/мг протеина. Растворитель: 0,234% раствор натрия хлорида.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета в комплекте с прозрачным бесцветным растворителем для приготовления раствора для внутривенного введения. Приготовленный раствор прозрачный, бесцветный, практически свободный от видимых частиц.

Антигеморагични средства. Фактор свертывания крови IX.

БенеФикс содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор коагуляции IX – это одноланцюговий гликопротєїн с приблизительной молекулярной массой 55 кДа, который принадлежит к семейству сериновых протеаз витамин К зависимых факторов свертывания. Рекомбинантный фактор свертывания крови IX - это белковый препарат, синтезированный на основе рекомбинантной ДНК, который имеет структурные и функциональные характеристики, подобные характеристикам эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется комплексом фактор VII/тканевый фактор (при реализации внешнего пути механизма свертывания крови) или фактором XIa (при реализации внутреннего пути механизма свертывания крови). Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активируют фактор X. Это в конечном итоге приводит к превращению протромбина на тромбин. Далее тромбин превращает фибриноген на фибрин, после чего может образоваться тромб. У пациентов с гемофилией B активность фактора IX отсутствует или значительно снижена, поэтому им может потребоваться заместительная терапия. Гемофилия B – это сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора IX, что приводит к спонтанных или обусловленных случайной или хирургической травмой профузных кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы. Благодаря заместительной терапии уровень фактора IX в плазме крови повышаются, что позволяет временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к геморрагическим явлениям. Анализ эффективности в исследовании 3090A1-301-WW основывался на данных 22 детей, которые подлежали оценке и находились на профилактическом режиме, в том числе 4 детей, которым изменили лечение по необходимости на профилактическое лечение. Двум пациентам проводили хирургические процедуры (обрезание и имплантация катетерной порт-системы). Анализ безопасности, который основывался на данных 22 пациентов, которые подлежали оценке, как и ожидалось, подтвердил данные профиля безопасности. Сообщалось всего об одну зарегистрированную тяжелую побочную реакцию в виде гиперчувствительности и развития ингибиторов, связанную с приемом препарата БенеФикс, что возникла в единый предварительно не ликованого пациента (ПНП)

При применении препарата БенеФикс 56 пациентам (выходные данные), которые ранее получали лечение (предварительно леченные пациенты – ПЛП), с гемофилией В in vivo было продемонстрировано восстановление в пределах от 15 до 62 % (в среднем 33,7 ± 10,3 %). Одна Международная единица препарата БенеФикс повышает уровень циркулирующего фактора IX в среднем на 0,75 МЕ/дл (от 0,3 до 1,4 МЕ/дл). Период биологического полувыведения составляет от 11 до 36 часов (в среднем 19,3 ± 5,0 часов). Для исследуемой группы пациентов (56 ПЛП) имеющиеся данные относительно применения препарата в течение 24 месяцев. Фармакокинетические данные в разные периоды исследования, полученные с помощью этих пациентов, приведены в таблице 1. Таблица 1 Сводные данные фармакокинетических показателей по месяцам для препарата БенеФикс, полученные с привлечением ПЛП Показатель Ми-месяцn Среди-нетМедиана СВ (стандартное отклонение) Диапазон 95% ДИ (доверий-чей интервал) Восста-ления (%) 0 5633,7 31,5 10.31 15,3–62,2 30.9, 36.4 6 5331,8 31,0 9.04 15,3–56,7 29.4, 34.3 12 5031,3 30,5 8.75 16,2–53,1 28.8, 33.7 18 4730,7 28,9 9.24 12,6–62,1 28,0, 33,5 24 4731,0 30,6 8.80 16,2–59,4 28,4, 33,6 Повы-шение фактора IX (МЕ/дл на МЕ/кг) 0 560.75 0.70 0.23 0.34–1.38 0.69, 0.81 6 530.71 0.69 0.20 0.34–1.26 0.65, 0.76 12 500.70 0.68 0.19 0.36–1.18 0.64, 0.75 18 470.68 0.64 0.21 0.28–1.38 0.62, 0.74 24 470.69 0.68 0.20 0.36–1.32 0.63, 0.75 Период полувыведения (ч) 0 5619,3 19,1 4,97 11,1-36,4 18.0, 20.7 6 5319,8 18,2 6,26 9,6-38,2 18.1, 21.6 12 4918,5 16,6 5,89 10,6-33,7 16.8, 20.2 18 4618,9 16,3 7,02 10,7-38,3 16.8, 21.0 24 4518,9 17,3 6,84 10,9-42,2 16.8, 20.9 AUC0-¥ (МО ч/дл) 0 56619,8 605,2 155,7 366,5–1072,6578,1,661,5 6 53579,8 562,2 146,1 330,9–900,1 539,5,620,1 12 49575,7 566,0 151,0 290,3–1080,8532,4,619,1 18 46561,8 560,9 155,6 254,5–940,8 515,7,608,0 24 45577,6 551,7 154,7 284,1–1045,4531,1,624,1 Начальная фаза периода полувыведения (ч) 0 542,0 1,5 1,60 0,07-5,73 1,6,2,5 6 522,3 1,0 2,62 0,12-9,98 1,5,3,0 12 482,2 1,2 2,7 0,13-14,34 1,5,3,0 18 442,0 1,3 1,94 0,13-6,21 1,4,2,6 24 431,8 0,78 2,07 0,11-7,43 1,1,2,4 Клиренс (мл/ч/ кг) 0 568,4 8,2 2,01 4,66-13,64 7,86,8,94 6 539,2 8,9 2,48 5,55-15,11 8,53,9,89 12 499,3 8,8 2,53 4,63-17,22 8,56,10,01 18 469,6 8,9 2,85 5,31-19,65 8,78,10,47 24 459,2 9,1 2,4 4,78-17,6 8,52,9,96 Среднее время удержания (ч) 0 5626,0 25,8 6,07 15,81–46,09 24,35, 27,60 6 5325,6 25,3 5,68 13,44–42,26 24,01, 27,15 12 4924,6 22,2 6,47 14,83–38,75 22,75, 26,47 18 4624,7 22,7 7,40 15,30–50,75 22,55, 26,94 24 4525,1 23,9 6,94 15,65–47,52 23,00, 27,17 Исключены данные, полученные у одного пациента, после подтверждения у него образование ингибиторов на 9-м месяце лечения AUC0 - ¥ - площадь под фармакокинетической кривой Было разработано фармакокинетическую модель популяции, учитывающая собраны данные 73 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 60 лет. Параметры, которые оценивались с использованием конечной двухкамерной модели, приведены в таблице 2. Сравнивая с взрослыми и подростками, у младенцев и детей клиренс выше, больший объем распределения, период полувыведения короче и восстановления ниже. Заключительная фаза однозначно не охоплювалася за нехватки данных (свыше сутки) у детей в возрасте до 6 лет. Таблица 2. Среднее значение ± СВ ф/к параметров на основе индивидуальных баєсових правил оценивания, анализа ф/к популяции Возрастная группа (годы) Дети < 2 Дети от 2 до < 6 Дети от 6 до < 12 Дети от 12 до < 18 Взрослые от 18 до 60 Количество пациентов 7 16 1 19 30 Клиренс (мл/ч/кг) 13,1 ± 2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vуровня (мл/кг) 252 ± 35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Период полувыведения (ч) 15,6 ± 1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Повышение фактора IX (МЕ/дл на МЕ/кг) 0,61 ± 0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 Установлено, что при использовании препарата БенеФикс восстановления на 28% ниже, чем при применении фактора IX, полученного из плазмы крови. Также определялись фармакокинетические показатели препарата БенеФикс после его однократного и многократного внутривенного введения животным различных видов. Фармакокинетические параметры, полученные в сравнительных исследованиях БенеФиксу и фактора IX, полученного из плазмы крови, были похожи на таких, что были получены в исследованиях с привлечением людей. Структурные различия БенеФикс по сравнению с фактором IX, полученного из плазмы крови, обусловливают разное восстановление при применении этих препаратов.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией B (врожденный дефицит фактора IX).

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также пациентам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Анафилактические и аллергические реакции Препарат может вызвать развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. При применении препаратов, содержащих фактор IX, в том числе препарата БенеФикс, наблюдались случаи развития потенциально опасных для жизни анафилактических/анафилактоидных реакций Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности: затруднение дыхания, одышка, отеки, крапивница, зуд, ощущение сжатия в груди, бронхоспазм, ларингоспазм, дыхание со свистом, артериальная гипотензия и анафилаксия. При возникновении аллергических или анафилактических реакций следует немедленно прекратить введение препарата БенеФикс и начать соответствующее лечение. В некоторых случаях такие реакции прогрессируют до тяжелой анафилаксии. В случае развития шока следует придерживаться действующих медицинских стандартов по лечению этого состояния. В случае возникновения тяжелых аллергических реакций необходимо рассмотреть вопрос об использовании альтернативных гемостатических методов. Образование нейтрализующих антител Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) в ПЛП, которые получают препараты, содержащие фактор IX, наблюдается нечасто. Поскольку в ходе клинических исследований у одного ПЛП, что получал БенеФикс, было обнаружено клинически значимое образование ингибиторов, что сопровождалось недостаточным ответом пациента на лечение, а также учитывая, что опыт изучения антигенных свойств рекомбинантного фактора IX все еще ограничен, следует тщательно контролировать состояние пациентов, которым назначается препарат БенеФикс относительно образования ингибиторов фактора IX. Титр ингибиторов в Бетезди единицах определяют с помощью надлежащих биологических методов тестирования. Литературные данные свидетельствуют о наличии корреляции между образованием ингибиторов фактора IX и развитием аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции на препарат, следует обследовать на присутствие ингибиторов. Необходимо отметить, что пациенты, у которых образовались ингибиторы фактора IX, могут иметь повышенный риск развития анафилаксии в ответ на введение фактора IX. Предварительные данные указывают на возможную взаимосвязь между наличием значительных мутаций по типу делеции в гене, который кодирует синтез фактора IX и повышенным риском образования ингибиторов и развитием острых реакций гиперчувствительности к препарату. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами со значительными мутациями по типу делеции в гене, который кодирует синтез фактора IX, относительно возникновения признаков и симптомов острых реакций повышенной чувствительности, особенно на начальных этапах использования препарата. Учитывая наличие риска возникновения аллергических реакций на концентраты фактора IX, первое применение препарата БенеФикс, согласно назначения врача, необходимо проводить под медицинским наблюдением с обеспечением доступности необходимых средств лечения аллергических реакций. Тромбоз Хотя БенеФикс содержит лишь фактор IX, необходимо учитывать риск развития тромбоза и дисеминуючого внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома). Поскольку применение комплексных концентратов с фактором IX исторически ассоциируется с развитием тромбоэмболических осложнений, применение препаратов, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВСсиндромом. Учитывая потенциальный риск развития тромботических осложнений, при применении этого препарата пациентам с заболеваниями печени, после оперативного вмешательства, новорожденным, пациентам с повышенным риском тромботических событий или с ДВС-синдромом, необходимо осуществлять клиническое наблюдение относительно наличия ранних признаков развития тромботических осложнений и коагулопатии потребления, используя надлежащие биологические методы тестирования. В каждой из этих ситуаций необходимо оценить соотношение пользы от лечения препаратом БенеФикс и риска развития таких осложнений. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс путем непрерывной инфузии не была установлена. В период постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены (ВПВ) у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения препарата БенеФикс путем непрерывной инфузии через центральный венозный катетер. Нефротический синдром У пациентов с гемофилией В и ингибиторами фактора IX и аллергическими реакциями в анамнезе, сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после попытки проведения терапии методом индукции иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс для индукции иммунной толерантности не установлены. Агглютинация эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприцы Были получены сообщения о случаях агглютинации эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприцы на фоне применения препарата БенеФикс. До настоящего времени не сообщалось о каких клинические последствия, связанные с этим наблюдением. Для минимизации вероятности агглютинации важно ограничить количество крови, попадающей в систему для внутривенного капельного введения и исключить попадание крови в шприц. Если наблюдается агглютинация эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения / шприцы, все используемые для введения препарата материалы (системы для внутривенного капельного введения, шприц и раствор БенеФикс) утилизируют и продолжают введение препарата из новой упаковки. Особые группы пациентов В клинических исследованиях по применению препарата БенеФикс в ПНП, продолжающиеся не получено достаточного количества данных. На сегодняшний день продолжаются дополнительные исследования по оценке безопасности и эффективности препарата у детей, которые ранее получали лечение, детей, которые не получали лечение и у детей, которые получали лечение в минимальных количествах. В клинические исследования препарата БенеФикс не была включена достаточное количество лиц в возрасте 65 лет и старше, поэтому на данный момент невозможно определить, отличается ли их ответ на лечение от ответа более лиц молодого возраста. Как и для любого пациента, что получает БенеФикс, дозу для пациентов пожилого возраста необходимо подбирать индивидуально. Фиксирование информации об использовании Рекомендуется, по возможности каждый раз, когда используют БенеФикс, записывать название и номер серии продукта.

Исследования по изучения влияния фактора IX на репродуктивную функцию подопытных животных не проводились. Поскольку гемофилия В редко возникает у женщин, опыт применения фактора IX в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор ИХ следует применять в период беременности и кормления грудью только при наличии четких показаний. Влияние препарата на фертильность не определено.

Основываясь на фармакокинетичному и фармакодинамичному профиле и сообщениях о возникновении побочных реакций, можно предположить, что БенеФикс не влияет или имеет несущественное влияние на способность управлять автотранспортом и использовать другие механизмы.

Лечение следует начинать под наблюдением врача с опытом в лечении гемофилии. Дозировка Дозировка препарата и продолжительность заместительной терапии зависит от степени недостаточности фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозировка препарата БенеФикс может отличаться от дозировки препаратов, содержащих фактор IX, выделенный из плазмы крови. Для обеспечения необходимого уровня активности фактора IX рекомендуется проводить тщательный мониторинг с количественным определением активности фактора IX; дозы препарата должны быть рассчитаны с учетом активности фактора IX и фармакокинетических параметров (таких как время полувыведения и уровень восстановления), а также, нужно учитывать клиническое состояние пациента при установлении необходимой дозы. Количество назначенного препарата и частота его введения должны обязательно определяться с учетом индивидуальной клинической эффективности препарата. Необходимость введения препаратов фактора IX чаще одного раза в день возникает очень редко. Количество вводимых единиц фактора IX отмечают в МО, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX. Активность фактора IX в плазме крови отмечается в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазмы) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора IX в плазме). 1 МЕ активности фактора IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет необходимой дозы препарата БенеФикс базируется на эмпирических данных о том, что 1 единица активности фактора IX на 1 кг массы тела должна повышать уровень фактора IX в крови в среднем на 0,8 МЕ/дл (в пределах от 0,4 до 1,4 МЕ/дл) у пациентов (старше 12 лет). Необходимо регулярно оценивать фармакокинетические показатели у каждого пациента и с учетом полученных результатов корректировать дозу препарата. Необходимая доза рассчитывается с применением следующей формулы: необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина постепенного восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора, для восстановления на уровне 0,8 МЕ/дл (среднее повышение фактора IX) используют следующую формулу: необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,3 МЕ/кг. В случае возникновения геморрагических явлений активность фактора IX в плазме крови не должна падать ниже приведенных уровней (в % или в МЕ/дл) в соответствующий период. Приведенную ниже таблицу можно использовать в качестве подспорья для определения дозировки препарата при кровотечениях и хирургическом вмешательстве. Таблица 3 Тяжесть кровотечения/ Тип хирургического вмешательства Необходимый уровень фактора VIII (% от нормального или МЕ/дл плазмы) Частота введения (часы)/ Продолжительность терапии (дни) Кровотечение Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в ротовой полости 20 - 40 Введение повторять каждые 12-24 часа минимум в течение 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или заживления Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы 30 - 60 Введение повторять каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей Кровотечения, угрожающие жизни 60 - 100 Введение повторять каждые 8-24 часа до исчезновения угрозы жизни Хирургические вмешательства Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба 30 - 60 Введение повторять каждые 24 часа, как минимум в течение 1 дня до заживления Значительные хирургические вмешательства 80 – 100 (до и после хирургического вмешательства) Введение повторять каждые 8-24 ч до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию в течение как минимум 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне 30%-60% (МЕ/дл) Для определения необходимой в течение курса лечения необходимой дозы и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора IX. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции (активности фактора IX в плазме) является обязательным. У разных пациентов ответ на введение фактора IX может варьировать, что проявляется в разных уровнях восстановления in vivo и разных периодах полувыведения. БенеФикс можно применять для длительной профилактики геморрагических явлений у пациентов с тяжелой формой гемофилии B. В клиническом исследовании средняя доза для обычной вторичной профилактики ПЛП составила 40 МЕ/кг (от 13 до 78 МЕ/кг) с интервалами введения от 3 до 4 дней. Пациентов следует проверять относительно образования ингибиторов фактора IX. Если в плазме не достигается ожидаемый уровень активности фактора IX или необходима рассчитана доза не позволяет контролировать кровотечение, следует провести биологическое тестирование в отношении наличия ингибиторов фактора IX. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов фактора IX лечение этим препаратом может быть неэффективным, следовательно следует рассмотреть другие варианты терапии. Тактика лечения таких пациентов должна определяться врачами, которые имеют опыт терапии пациентов с гемофилией. Способ применения БенеФикс вводят путем внутривенной инфузии после приготовления раствора для инъекций с использованием стерильного 0,234% раствора натрия хлорида. БенеФикс следует вводить медленно. В большинстве случаев скорость инфузии не превышает 4 мл/мин. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Введение препарата путем непрерывной инфузии не утвержден и не рекомендуется. С помощью стерильного адаптера готовят раствор лиофилизированного порошка в растворителе, который добавляется в предварительно наполненном шприце. Флакон следует осторожно вращать до полного растворения порошка. Предварительно порошок и растворитель необходимо нагреть до комнатной температуры. Полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Раствор следует утилизировать, если наблюдаются включения инородных частиц или изменение цвета. Раствор препарата БенеФикс содержит полисорбат 80, который имеет способность ускорять экстракцию ди-(2-етилгексил)фталату из поливинилхлорида (ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата. Раствор БенеФикс следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления. К применению приготовленный раствор можно хранить при комнатной температуре.

Имеется ограниченное количество информации о лечении и хирургических вмешательств у детей в возрасте до 6 лет, которые получают лечение препаратом БенеФикс. Средняя доза (± стандартное отклонение) для профилактики составляла 63,7 (± 19,1) МЕ/кг с интервалами от 3 до 7 дней. Для пациентов младшего возраста может возникнуть необходимость сократить интервалы между введением или увеличить дозы. Количество примененного фактора IX для обычной профилактики у 22 пациентов, которые подлежали оценке, составила 4607 (± 1849) МЕ/кг в год и 378 (± 152) МЕ/кг в месяц. Для необходимой коррекции дозы рекомендуется согласно клинических показаний проводить тщательный мониторинг активности фактора IX, а также расчет фармакокинетических параметров (таких как время полувыведения и уровень восстановления). Если в процессе обычной профилактики или лечения возникает необходимость повторного применения препарата в дозах > 100 МЕ/кг, следует взвесить целесообразность перевода пациента на другой препарат, содержащий фактор IX.

Не сообщалось о случаях передозировки.

Наиболее часто встречаются следующие побочные реакции: головная боль, головокружение, тошнота, реакции в месте введения препарата, боль в месте введения препарата, кожные аллергические реакции. Наиболее значимыми побочными реакциями являются: анафилаксия, воспаление подкожной жировой клетчатки, флебит, образование нейтрализующих антител. Частота возникновения этих реакций – нечасто и редко. В течение неконтролируемых открытых клинических исследований препарата БенеФикс с участием ПЛП сообщалось о возникновении 113 побочных реакций у 25 пациентов из 65 (38,5%), которые получили в целом 7573 инфузии. Частоту побочных реакций, которые наблюдались на фоне применения препарата БенеФикс классифицировано как часто ≥1/100 до <1/10, нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000). Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата и во время его постмаркетингового исследования, приведены ниже согласно классам систем органов и частоте возникновения. В пределах каждой группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения их серьезности. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора IX)*; редко: аллергические реакции, которые могут включать следующие проявления: анафилаксия*, бронхоспазм / респираторный дистресс-синдром (одышка), артериальная гипотензия, ангионевротический отек, тахикардия, ощущение сжатия в груди, крапивница, сыпь, аллергическое высыпание, ощущение жжения, озноб, парестезии, звон / шум в ушах, гиперемия лица, летаргия, беспокойство, сухой кашель / чихание, нечеткость зрения, ларингоспазм, свистящее дыхание. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто: головокружение, головная боль, дисгевзия, светобоязнь; редко: тремор, сонливость. Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто: тошнота; редко: рвота. Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто: целлюлит, флебит, реакции в месте инъекции (включая ощущение жжения или покалывания в месте инфузии), дискомфорт в месте инъекции; редко: пирексия. Реакции гиперчувствительности / аллергические реакции. Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции нечасто наблюдались у пациентов, которые получали препараты, содержащие фактор IX, в том числе БенеФикс. В некоторых случаях такие реакции могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии. Развитие аллергических реакций имеет тесную временную связь с образованием ингибиторов фактора IX. Этиология развития аллергических реакций на БенеФикс не определена. Эти реакции потенциально опасны для жизни. При возникновении аллергических/анафилактических реакций следует немедленно прекратить применение препарата БенеФикс. В случае возникновения тяжелых аллергических реакций необходимо использовать альтернативные гемостатические мероприятия. Лечение зависит от характера и тяжести побочных эффектов. Из-за особенностей процесса производства, БенеФикс содержит следовые количества белков клеток хомяка, в которых могут возникнуть реакции гиперчувствительности. Образование ингибиторов У пациентов с гемофилией В могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии. Образование ингибиторов, что имело клиническое значение и проявлялось недостаточным ответом на лечение, было выявлено у 1 пациента из 65, которые получали БенеФикс(включая 9 пациентов, которые принимали участие только в хирургическом исследовании) и ранее лечились препаратами, изготовленными из плазмы крови. Этот пациент смог продолжить лечение препаратом БенеФикс без повторного увеличения ингибиторов или развития анафилаксии. Сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после применения высоких доз фактора IX, полученного из плазмы крови, с целью индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B в которых ингибиторы фактора IX и с аллергическими реакциями в анамнезе. Побочные реакции со стороны почек В клиническом исследовании через 12 дней после применения препарата БенеФикс для лечения кровотечения у пациента с положительным результатом на антитела к возбудителю гепатита С развился почечный инфаркт. Взаимосвязь инфаркта с предварительным введением препарата БенеФикс не был установлен, поэтому этот пациент продолжил лечение препаратом БенеФикс. Тромботические явления Во время постмаркетингового исследования были получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома ВПВ (верхней полой вены) у тяжелобольных новорожденных, на фоне применения препарата БенеФикс путем непрерывной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось о случаях периферического тромбофлебита и тромбоза глубоких вен; в большинстве из этих случаев БенеФикс вводили путем непрерывной инфузии, что не является одобренным способом применения препарата. Недостаточная ответ на лечение и недостаточное восстановление фактора IX В постмаркетинговом периоде применения препарата БенеФикс поступали сообщения о недостаточной ответ пациентов на лечение и недостаточное восстановление фактора IX. При возникновении любой побочной реакции, которая может быть связана с введением препарата БенеФикс, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить инфузию. Дети У детей аллергические реакции могут возникать чаще, чем у взрослых. Для того чтобы предоставить информацию относительно частоты образования ингибиторов в ПНП, данных недостаточно. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это дает возможность продолжать длительное наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 года. Для растворителя – 4 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 30°С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно наполненного шприца. Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления раствора при условии хранения при температуре не выше 25°С.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы. Для введения препарата можно использовать только набор для инфузий, входящей в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Порошок по 250 МЕ или 500 МЕ или 1000 МЕ или 2000 МЕ во флаконе по 10 мл с пробкой и съемной алюминиевой пломбой. 5 мл растворителя в предварительно наполненном шприце с поршнем и колпачком-насадкой. 1 флакон с порошком, 1 попередньонаповнений шприц, стерильный адаптер к флакону для приготовления раствора, стерильный набор для инфузий, 2 тампона со спиртом, пластырь и марлевую подушечку помещают в пластиковый контейнер. Пластиковый контейнер с инструкцией по применению помещают в картонную коробку

По рецепту.