Противогрибковый препарат для системного применения из группы триазолов    

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: действующее вещество: вориконазол 200 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон; магния стеарат оболочка: Opadry белый (гипромеллоза; титана диоксид; лактозы моногидрат; глицерола триацетат)

Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При внутривенном или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Сmах) достигаются через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Сmах и AUCτ снижаются на 34% и 24% соответственно.

Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол определяется в спиномозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью.

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у 15-20% азиатов и 3-5% белых и черных. Исследования у представителей белой расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата.

После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения.

Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Пол
При пероральном повторном применении Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрация в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст
При повторном пероральном применении Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61%) и 86%о соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.

Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была - 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелого (клиренс креатинина У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина >220 мкмоль/л, или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций - SBECD.

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь (200 мг) AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы.

При повторном пероральном применении AUCX вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет.

• инвазивный аспергиллез
• тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei), устойчивые к флуконазолу.
• кандидоз пищевода, вызванный С. albicans, у больных с иммунодефицитом.
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.
• тяжелые грибковые инфекций при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
• Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.

• Вифенд противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому компоненту препарата;
• одновременное применение Вифенда и субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, т.к. повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков;
• одновременное применение Вифенда и сиролимуса противопоказано, т.к. вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей;
• одновременное применение Вифенда с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например фенобарбиталом) противопоказано, т.к. эти ЛС значительно снижают концентрацию вориконазола в плазме (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение Вифенда с ритонавиром (400 мг каждые 12 ч) противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых людей;
• одновременное применение Вифенда с эфавирензем противопоказано, т.к. последний значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол в свою очередь повышает плазменную концентрацию эфавиренза;
• одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, т.к. повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму.

С осторожностью — тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

В таблице перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлены

Система организма 
Частота*Нежелательные лекарственные реакции  ОбщиеОчень частыеЛихорадка, периферические отекиЧастыеОзнобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдромСердечно-сосудистаяЧастыеСнижение АД, тромбофлебит, флебитРедкиеПредсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия.Очень редкиеНаджелудочковая тахикардия, полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.ПищеваренияОчень частыеТошнота, рвота, диарея, боль в животеЧастыеПовышение показателей функции печени (включая ACT, AJIT, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестаз.РедкиеХолецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонитОчень редкиеПсевдомембранозный колит, печеночная комаЭндокриннаяРедкиеНедостаточность коры надпочечниковОчень редкоГипертиреоз, гипотиреозИммуннаяРедкиеАллергические реакции, анафилактоидные реакцииКровь и лимфатическая ЧастыеТромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопенияРедкиеЛимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворенияОчень редкиеЛимфангитМетаболизм и питаниеЧастыеГипокалиемия, гипогликемияРедкиеГиперхолестеринемияСкелетно-мышечнаяЧастоБоль в спинеРедкиеАртритНервнаяОчень частыеГоловная больЧастыеГоловокружение, галлюцинации, спутанность, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезииРедкиеАтаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия, нистагм, головокружение, обморокОчень редкиеСиндром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдромДыхательнаяЧастыеРеспираторный дистресс синдром, отек легких, синуситКожа и подкожные ткани Очень частыеСыпьЧастыеЗуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпураРедкиеТоксический эпидермальный некролиз, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивницаОчень редкиеАнгионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролизОрганы чувствОчень частыеЗрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения, фотофобия)РедкиеБлефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопияОчень редкиеКровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерваМочеполоваяЧастыеПовышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурияРедкиеПовышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефритОчень редкиеНекроз канальцев почек
*Критерии оценки частоты были следующими: очень частые >10%; частые - от >1% до>0.1% до

Зрительные нарушения
При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.

Кожные реакции

Кожные реакции встречаются у 19% больных, принимающих вориконазол. В большинстве случаев высыпания легко или умеренно выраженны. В редких случаях при лечении вориконазолом развиваются тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко).

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессирования кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом могут развиться кожные реакции фоточувствительности.

Показатели функции печени

Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случае отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении.

При применении вориконазола редко наблюдаются случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночноклеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенной инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии.

Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме .
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами:
Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ вориконазола на 93% и 96% соответственно.

Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450):
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось.

Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется:

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUCX вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.
Ранитидин (повышает рН желудочного сока): Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUCτ вориконазола.

Антибиотики группы макролидов : Эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCτ вориконазола.

Действие вориконазола на другие препараты

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами противопоказано:
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCT сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее, вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано,

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmах и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%) соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Варфарин (субстрат CYP2C9): Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%>. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянгов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновремененном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): Хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама in vitro (микросомы печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность.

Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов винка.

При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется:

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориконазол не оказывает существенное влияния на Сmах и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориконазол не оказывает ВЛИЯНИЯ на Сmах и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCτ вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг. два раза в сутки, см. раздел 4.2) повышает Сmах и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме.
Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг); см. раздел Способ применения и дозы).

Рифабутин (индуктор CYP450): Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCτ вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmах и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении вориконазола по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки Сmах и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно.

Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел Способ применения и дозы). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Сmах и AUCτ вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.

Вориконазол повышает Сmах и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое.

Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCτ вориконазола.

Вориконазол существенно не влияет на Сmах, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавердин и эфавиренц могут ингибировать метаболизм вориконазола. Эфавиренц и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Вориконазол в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды.

Применение у взрослых

Назначение вориконазола внутривенно или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, см. раздел Фармакокинетика), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата.
В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

 ВнутривенноВнутрьПациенты с массой 
тела 40 кг и болееПациенты с массой 
тела менее 40 кгНасыщающая доза 
- все показания
(первые 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч 
(в течение первых 24 ч)400 мг каждые 12 ч 
(в течение первых 24 ч) 200 мг каждые 12 ч 
(в течение первых 24 ч)Поддерживающая доза
(после первых 24 ч)Профилактика
прорывных инфекций3 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 чТяжелые инвазивные кандидозные инфекции,устойчивые к флуконазолу/инвазивный аспергиллез/инфекции,вызванные Scedosporiumи Fusarium/Другие серьезные плесневые инфекции4 мг/кг каждые 12 ч200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 чКандидоз пищевода,вызванный С. albicans,у больных с иммунодефицитом

Нет рекомендаций200 мг каждые 12 ч100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 часов внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 часов внутрь.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 часов внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 часов внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).
Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у больных с нарушением функции почек
Таблетки, покрытые оболочкой:
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.
Применение у больных с нарушением функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (AJIT, ACT), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей
Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 лет не установлены, В связи с этим вориконазол не рекомендуется назначать детям младше 2 лет.

Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам.
Дети в возрасте от 2 до :

 ВнутривенноВнутрьНасыщающая доза
(первые 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч 
(в течение первых 24 ч)6 мг/кг каждые 12 ч 
(в течение первых 24 ч)Поддерживающая доза 
(после первых 24 ч)4 мг/кг каждые 12 ч4 мг/кг каждые 12 ч
Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены..
Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия. Возможное проведение промывания желудка.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD (сульфобутилэфир бета-циклодекстрина) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.
Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу.

Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Гиперчувствительность: Больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел Способ применения и дозы).
Гепатотоксичность: При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени: Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.
Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдаются случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек:
Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина.
Инфузионные реакции: При внутривенном введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном «приливы крови к лицу» и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел Побочное действие).
Кожные реакции: В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появления сыпи больных следует наблюдать. При прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить.
Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Циклоспорин и такролимус (субстраты CYP3A4): У больных, получающих циклоспорин или такролимус, может наблюдаться клинически значимое их взаимодействие с вориконазолом (см. Раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).

Рифабутин (индуктор CYP450): При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить клинический анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Таблетки, покрытые оболочкой.

При температуре не выше 30 °C

3 года

По рецепту