Антагонист рецепторов ангиотензина II.

фармакодинамика. Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (Ang II). Он действует избирательно на подтип рецепторов АТ₁, который отвечает за действие Ang II. Повышенные уровни Ang II в плазме крови после блокады рецептора АТ₁ валсартаном могут стимулировать неблокируемый рецептор АТ₂, который, по всей вероятности, нейтрализует действие рецептора АТ₁. Валсартан не проявляет активности частичного агониста в отношении рецептора АТ₁ и имеет значительно большее (примерно 20 000-кратное) сродство к рецептору АТ₁, чем к рецептору АТ₂. Неизвестно, связывается ли валсартан с другими рецепторами гормонов или ионными каналами, которые, как известно, играют важную роль в сердечно-сосудистой регуляции, или блокирует их. Валсартан не ингибирует АПФ (также известный как киназа II), который превращает Ang I в Ang II и разрушает брадикинин. Поскольку не происходит воздействия на АПФ и потенцирования брадикинина или белкового вещества, антагонисты Ang II вряд ли могут быть связаны с кашлем.

АГ. Назначение валсартана больным с АГ в результате приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС .

У большинства пациентов после приема однократной пероральной дозы антигипертензивная активность отмечается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 ч. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч после приема препарата. При повторном применении лекарственного средства гипотензивный эффект в основном сохраняется в течение 2 нед, а максимальный эффект достигается в течение 4 нед и сохраняется в течение длительного периода. В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается существенное дополнительное снижение АД.

Быстрая отмена валсартана не связана с «рикошетной» АГ или другими нежелательными клиническими явлениями.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Результаты исследования продемонстрировали эффективность валсартана, как и каптоприла, в снижении общей смертности после инфаркта миокарда. Валсартан оказался также эффективным относительно снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии, уменьшения количества случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности и повторного инфаркта миокарда. Профиль безопасности валсартана отвечал течению заболевания пациентов, лечившихся после установленного инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. Пациенты, которые принимали валсартан, продемонстрировали значительное улучшение по признакам и симптомам сердечной недостаточности, включая одышку, усталость, отек и хрипы, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Больные с хронической сердечной недостаточностью, принимавшие валсартан, имели лучшее качество жизни от начального до конечного показателя по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо. Фракция выброса у больных, принимавших валсартан, была значительно больше, а конечный диастолический диаметр левого желудочка существенно уменьшился от начального до конечного показателя по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального приема C_max валсартана в плазме крови достигается через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Пища уменьшает влияние валсартана (что определяется по средней концентрации в моче/AUC) примерно на 40% , а C_max в плазме крови — примерно на 50%, хотя примерно через 8 ч после приема концентрация валсартана в плазме крови подобна таковой в группе пациентов, употреблявших пищу, и в группе пациентов, принимавших препарат натощак. Однако такое снижение средней концентрации в моче не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно принимать или с пищей, или без нее.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется интенсивно в тканях. Он сильно связывается с белками плазмы крови (94–97%), в основном с альбумином.

Биотрансформация. Валсартан биотрансформируется в полном объеме, поскольку только около 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксиметаболит выявлен в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% средней концентрации валсартана в моче). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан демонстрирует многоэкспоненциальную кинетику распада (T_½α <1 ч и T_½β около 9 ч). Он в основном выводится с калом (примерно 83% дозы) и почками с мочой (около 13% дозы), преимущественно в неизмененном виде. После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а его почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% от общего клиренса). T_½ валсартана составляет 6 ч.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Среднее время до C_max и T_½ валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью подобно таковому, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Показатели AUC и C_max валсартана почти пропорциональны (одинаковы) при приеме дозы, превышающей диапазон терапевтических доз (от 40 до 160 мг 2 раза в сутки). Средний коэффициент кумуляции составляет примерно 1,7.

Клиренс валсартана после перорального применения составляет около 4,5 л/ч. Возраст не влияет на клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Несколько увеличенное системное воздействие валсартана отмечалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако это не имело клинического значения.

Нарушение функции почек. Как и предполагалось, с веществом, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего клиренса плазмы крови, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечено. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина >10 мл/мин) подбор дозы не требуется. На сегодня нет опыта безопасного применения у больных с клиренсом креатинина <10 мл/мин и пациентов, находящихся на диализе, поэтому у таких больных валсартан следует применять с осторожностью. Валсартан связывается с белками плазмы крови и вряд ли может быть выведен с помощью диализа.

Печеночная недостаточность. Примерно 70% абсорбированной дозы выводится с желчью, в основном в неизмененном виде. Валсартан не поддается биотрансформации, которая заслуживала бы внимания. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не отмечалось никакой взаимосвязи между концентрацией валсартана в плазме крови и степенью печеночной дисфункции. Не изучали эффективность валсартана у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией.

АГ. Лечение АГ у взрослых.

Постинфарктное состояние. Лечение клинически стабильных пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка после недавнего (12 ч–10 дней) инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. Лечение симптоматической сердечной недостаточности, когда нельзя применять ингибиторы АПФ, или в качестве вспомогательной терапии при применении ингибиторов АПФ, когда нельзя применять блокаторы β-адренорецепторов.

валсартан можно принимать независимо от приема пищи, запивая водой.

АГ. Рекомендуемая начальная доза валсартана составляет 80 мг (1 таблетка Ванатекс 80 мг или ½ таблетки Ванатекс 160 мг) 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект достигается в первые 2 нед, а максимальный эффект отмечается в течение 4 нед.

У некоторых пациентов, АД которых недостаточно контролируется, дозу можно повысить до 160 мг, максимум — до 320 мг.

Валсартан можно принимать с другими антигипертензивными препаратами.

Добавление диуретического средства, такого как гидрохлоротиазид, еще больше снижает АД у таких пациентов.

Постинфарктное состояние. Лечение клинически стабильных пациентов можно начинать, применяя валсартан уже через 12 ч после инфаркта миокарда. После начальной дозы 20 мг 2 раза в сутки дозу валсартана следует повысить до 40; 80 и 160 мг 2 раза в сутки в течение следующих нескольких недель. Ванатекс не назначают для начального лечения. Для достижения меньших доз (20 мг) следует принимать препарат в другой лекарственной форме. Максимальная доза составляет 160 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется, чтобы доза 80 мг 2 раза в сутки была достигнута через 2 нед после начала лечения, а максимальная доза — 160 мг 2 раза в сутки — через 3 мес с учетом переносимости лечения пациентом. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии или почечной дисфункции следует рассмотреть вопрос снижения дозы.

Валсартан можно применять у пациентов, которые принимали другие лекарственные средства после перенесенного инфаркта миокарда, например тромболитики, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы β-адренорецепторов, статины и диуретики. Комбинация с ингибиторами АПФ не рекомендуется. Оценка состояния пациентов после перенесенного инфаркта миокарда всегда должна включать исследование функции почек.

Сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза валсартана составляет 40 мг 2 раза в сутки. Повышать дозу до 80 и 160 мг 2 раза в сутки нужно с интервалами не менее 2 нед, учитывая переносимость препарата пациентом. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующих диуретиков. Максимальная суточная доза, которую назначали, составила 320 мг и была разделена на несколько приемов.

Валсартан можно принимать с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности. Однако тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора β-адренорецепторов и валсартана не рекомендуется. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать исследование функции почек.

Дополнительная информация относительно особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы не требуется для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Подбор дозы не требуется для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Валсартан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с холестазом.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени и холестаз.

классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Ко всем неблагоприятным побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе постмаркетинговых и лабораторных исследований, невозможно применять одну из вышеупомянутых частот, и поэтому их частота обозначается как «неизвестно».

АГ

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита , нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — повышенная чувствительность, в том числе сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ: неизвестно — повышение уровня калия в плазме крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — головокружение.

Со стороны сосудов: неизвестно — васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — боль в животе.

Со стороны печени и желчного пузыря: неизвестно — повышение показателей функции печени, в том числе повышение уровня билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — отек Квинке (ангионевротический отек), сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: неизвестно — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — ОПН и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Общие нарушения: нечасто — повышенная утомляемость.

Неблагоприятные побочные реакции, возникшие у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда и/или сердечной недостаточности, указанные ниже.

После перенесенного инфаркта миокарда и/или сердечной недостаточности

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — повышенная чувствительность, в том числе сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гиперкалиемия; неизвестно — повышение уровня калия в плазме крови, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, постуральное головокружение; нечасто — обморок, головная боль.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; неизвестно — васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, диарея.

Со стороны печени и желчного пузыря: неизвестно — повышение активности ферментов печени, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — отек Квинке (ангионевротический отек); неизвестно — сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: неизвестно — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность и нарушение функции почек; нечасто — ОПН, повышение уровня креатинина в плазме крови; неизвестно — повышение азота мочевины в крови.

Общие нарушения: нечасто — астения, повышенная утомляемость.

Гиперкалиемия. Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими средствами, которые могут увеличить уровни калия (гепарина и т.п.), не рекомендуется. При необходимости следует проводить контроль содержания калия в крови.

Пациенты с дефицитом натрия. У пациентов с выраженным дефицитом натрия, например у тех, кто принимает диуретики в высоких дозах, редко в начале лечения может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания натрия в организме, например, путем снижения дозы диуретика.

Пациенты с гиповолемией. У пациентов с тяжелой гиповолемией, принимающих высокие дозы диуретиков, редко может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начатой терапии валсартаном. Гиповолемию необходимо скорректировать перед началом лечения валсартаном, например, путем снижения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одной почки безопасное применение валсартана не установлено.

Краткосрочный прием валсартана у пациентов с реноваскулярной гипертензией, возникшей вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не вызвал каких-либо существенных изменений в почечной гемодинамике, уровне креатинина в плазме крови или азота мочевины. Однако другие средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повышать уровни мочевины крови и креатинина в плазме крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, поэтому рекомендуется мониторинг функции почек, если пациент принимает валсартан.

Трансплантация почек. На сегодня нет опыта безопасного применения валсартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почек.

Первичный гиперальдостеронизм. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не активируется.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в случае с другими вазодилататорами, необходимо быть особенно осторожными при лечении пациентов со стенозом аортального или митрального клапанов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. На сегодня нет опыта безопасного применения валсартана у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин и больных, находящихся на диализе, поэтому таким пациентам валсартан следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза валсартан следует назначать с осторожностью.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Сочетание каптоприла и валсартана не демонстрирует дополнительных клинических преимуществ, тогда как риск побочных действий увеличивается по сравнению с таковым при лечении соответствующими средствами. Таким образом, сочетанное применение валсартана с ингибитором АПФ не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность в начале лечения пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. Оценка состояния больных после перенесенного инфаркта миокарда всегда должна включать исследование функции почек.

Применение валсартана у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда в основном приводит к некоторому снижению АД, но прекращать лечение из-за длительной симптоматической гипотензии обычно нет необходимости, если соблюдать рекомендации относительно дозировки.

Сердечная недостаточность. Применение у пациентов с сердечной недостаточностью тройной комбинации ингибитора АПФ, блокатора β-адренорецепторов и валсартана не демонстрирует каких-либо клинических преимуществ. Эта комбинация очевидно повышает риск появления побочных действий и поэтому не рекомендуется.

В начале лечения пациентов с сердечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать исследование функции почек.

Применение валсартана у больных с сердечной недостаточностью в основном приводит к некоторому снижению АД, но прекращать лечение из-за длительной симптоматической гипотензии обычно нет необходимости, если следовать инструкции относительно дозировки. У пациентов, функция почек которых зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы (например у больных с тяжелой застойной/острой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, в отдельных случаях, с ОПН и/или смертью. Поскольку валсартан является антагонистом Ang II, нельзя исключить, что применение валсартана может быть связано с нарушением функции почек.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу (1 таблетка 80 мг содержит 56,5 мг лактозы моногидрата, 1 таблетка 160 мг содержит 113 мг лактозы моногидрата). У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Применение антагонистов рецепторов Ang II не рекомендуется в течение всего периода беременности.

Перед началом приема препарата женщин репродуктивного возраста следует обследовать для исключения возможной беременности. Если женщина желает забеременеть, следует прекратить применение препарата и заменить его любым другим антигипертензивным лекарственным средством, которое имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. В случае, если во время лечения подтверждена беременность, следует как можно быстрее перейти (под наблюдением врача) на альтернативные терапевтические средства, которые представляют меньший риск для плода.

Кормление грудью. В связи с отсутствием информации применение валсартана не рекомендовано во время кормления грудью.

Дети. Валсартан не рекомендуют применять у детей (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных о его безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не проводили исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами необходимо учитывать, что иногда может возникать головокружение или повышенная усталость.

одновременное применение не рекомендуется

Литий. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и токсичности при сопутствующем применении ингибиторов АПФ. Из-за отсутствия опыта одновременного применения валсартана и лития эта комбинация не рекомендуется. Если такая комбинация окажется необходимой, рекомендуется тщательный контроль уровня лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровень калия. Если препарат, который влияет на уровень калия, необходимо сочетать с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При одновременном назначении антагонистов Ang II и НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов Ang II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и повышению уровня калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контролировать функцию почек в начале лечения, а также проводить соответствующую гидратацию пациента.

Другие виды взаимодействий. В ходе исследования не установлено никаких клинически значимых взаимодействий валсартана с любым из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

симптомы. Передозировка валсартаном может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, в свою очередь, может стать причиной угнетения сознания, циркуляторного коллапса (сосудистой недостаточности) и/или шока (комы).

Лечение. Терапевтические меры зависят от времени употребления пищи, а также вида и тяжести симптомов, чрезвычайно важна стабилизация кровообращения.

При артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лежа, при этом необходимо провести коррекцию ОЦК. Маловероятно, что валсартан выводится путем гемодиализа.

в сухом месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.