Основной компонент препарата Микомакс - флуконазол, является ингибитором синтеза эргостерола в цитомембранах микромицетов. Его ингибирующий эффект опосредован через угнетение кофактора - цитохрома Р450. Высокая специфичность препарата приводит к тому, что ингибиция цитохрома в клетках человеческого организма не является клинически значимой, и выражена значительно меньше, чем у других противогрибковых препаратов (в 100 раз меньше, чем у кетоконазола).

Максимальную чувствительность к Флуконазолу проявляют дрожжеподобные грибки из рода Candida, а так же Cryptococcus, Microsporum, Trichophyton. Препарат может эффективно использоваться так же при лечении эндемических микозов, обусловленных следующими возбудителями: Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immutis (внутричерепные инфекции, вызванные данным возбудителем, так же поддаются терапии), Hystoplasma capsulatum.

Нечувствительны к Флуконазолу следующие микромицеты: Candida krusei и Candida glabrata, неэффективен препарат и по отношению к аспергиллам и зигомицетам.

Вне зависимости от пути поступления препарата, его максимальная концентрация в плазме и его биологическая доступность составляет 90%. При пероральном приёме натощак максимальная концентрация достигается через 0,5 – 1,5 часа. Приём препарата совместно с пищей не оказывает существенного влияния на его абсорбцию. Т1/2 для Флуконазола равен 30 часам. Концентрация препарата в крови прямопропорциональна принятой дозе. Объём распределения практически равен общему объёму воды в организме. С белками крови препарат связывается всего лишь на 11-12%. 

Флуконазол проникает во все ткани и среды организма. Приём Флуконазола в разовой дозе с кратностью 1 раз в сутки создаёт постоянную концентрацию в плазме 90% от принятой дозы к 4-5-м суткам применения. Приём удвоенной дозы препарата в первый день лечения позволяет достичь того же эффекта уже со вторых суток лечения.

Флуконазол выводится из организма в практически неизменённом виде. Выделение Флуконазола осуществляется с мочой, клиренс препарата находится в прямопропорциональной зависимости от клиренса креатинина.

Лечение и профилактика грибковых заболеваний, вызванных чувствительными к препарату возбудителями.

1.Кандидозы:

- Системный кандидоз (диссеминированный кандидоз, кандидэмия), особенно у больных, получающих цитостатики и иммунодепрессанты по поводу онкологических заболеваний;

- Кандидозные поражения слизистых оболочек - ротоглотки, пищевода, мочевыводящих путей, трахеобронхиального дерева, оральный атрофический кандидоз, обусловленный зубными протезами;

- Кандидоз половых органов – как острый, так и хронический (при частоте рецидивов до 3 и более раз в течение года). При данном виде кандидоза Флуконазол может назначаться с профилактической целью.

2.Дерматомикозы с поражением кожи стоп, паховых областей, онихомикоз (поражение ногтей - эпидермофития), отрубевидный лишай, кандидозы кожных покровов.

3.Криптококковые инфекции – кожные и лёгочные, а так же криптококковый менингит. Данные заболевания встречаются у больных со сниженным иммунитетом (ВИЧ-инфекция, СПИД, приём иммуносупрессия после трансплантации органов).

4.Системные эндемические микозы, вызванные кокцидиями и паракокцидиями, гистоплазмой, а так же споротрихоз.

Форма лекарственного средства, режим его дозирования и длительность лечения определяются врачом с учётом анамнеза, основного заболевания и тяжести грибковой инфекции. Длительность лечения зависит от сроков исчезновения клинических и лабораторных признаков заболевания. Недостаточная длительность лечения Флуконазолом приводит к рецидивирующему течению заболевания и снижению чувствительности возбудителей к препарату.

Применение препарата у взрослых пациентов с неизменённой выделительной функцией почек:

При инвазивных кандидозах, грибковом сепсисе (кандидемия, диссеминированный кандидоз) показано применение внутривенной формы препарата. Терапию начинают с удвоенной дозы препарата, которая составляет от 400 до 800 мг и вводится внутривенно капельно один раз в сутки. Со вторых суток терапии ежедневно вводится 200 – 400 мг Флуконазола.

Пациентам со сниженной активностью иммунитета (онкологические заболевания, состояния после трансплантации органов и после больших вмешательств на сердце и органах ЖКТ) показано назначение повышенных доз препарата. В первые сутки доза может составлять 10 мг/кг/сут., со вторых суток назначается поддерживающая доза 5 мг/кг/сут.

Кандидоз ротоглотки, в том числе обусловленный ношением зубных протезов, требует обычно назначения препарата сроком до 14 суток, в дозе от 50 до 100 мг в сутки, в сочетании с местным лечением и обработкой протезов растворами местных антисептиков. 

У пациентов с выраженным ослаблением иммунного ответа доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, может потребоваться более длительный курс терапии Флуконазолом. 

При вагинальном кандидозе рекомендован Флуконазол per os в дозе 150 мг однократно.

При неинвазивном кандидозе слизистых ЖКТ и ТБД, поражении мочевыводящей системы и гладкой кожи хорошего результата можно добиться при назначении Флуконазола в дозе от 100 до 200 мг в течение 2-4-х недель.

Трихофития промежности, равно как и трихофития гладкой кожи, требует назначения Микомакса в дозе 150 мг 1 раз в неделю курсом № 3-4.

Криптококковая инфекция:

При менингите, вызванном криптококками, однократно вводится ударная доза 400-800 мг в первые сутки. Поддерживающая доза, назначаемая со вторых суток, составляет 200-400 мг, терапия продолжается в течение 1,5 – 2 месяца. 

Длительность назначения Флуконазола при лечении криптококкозов определяется клинической картиной и микробиологическими исследованиями.

Системные эндемические микозы могут потребовать длительного лечения, протяжённостью до двух лет. Ежедневная доза при их лечении составляет 200 - 400 мг.

Профилактическое назначение Флуконазола показано в следующих случаях.

Для профилактики ротоглоточного (орофарингеального) кандидоза у больных СПИДом Микомакс назначают после применения ударной дозы в поддерживающей дозе 150 мг 1 раз в неделю. Такая терапия может длиться достаточно долго.

Профилактика рецидива криптококкового менингита у пациентов с диагнозом СПИД требует ежедневного приёма 200-400 мг Флуконазола.

При нейтропении менее десять в девятой степени литров или возможности её возникновения Микомакс назначается в дозе 400 мг/сут. Курс продолжается до тех пор, пока уровень гранулоцитов не увеличится более вышеуказанного уровня.

Применение Микомакса у пациентов с нарушением выделительной функции почек.

Снижение клиренса креатинина менее 0,8 мл в секунду требует осторожности при назначении препаратов Флуконазола, поскольку почечный путь экскреции является основным для этих веществ.

Насыщающая доза у больных с почечной недостаточностью уменьшается до 50-400 мг/сут. Затем дозу снижают в два раза.

При клиренсе креатинина более 0,8 мл в секунду назначаются обычные дозы Флуконазола. При клиренсе креатинина от 0,16 до 0,8 мл в секунду все дозы уменьшают на 50%.

Проведение сеанса гемодиализа требует введения повторной дозы препарата. Хронический веновенозный или веноартериальный диализ является показанием для назначения обычных доз препарата.

Хронический перитонеальный диализ, проводимый амбулаторно, позволяет добавлять 150 мг Флуконазола на каждые 2000 мл диализных растворов.

Применение Микомакса у больных с печёночной недостаточностью обусловливает необходимость регулярного контроля биохимических показателей крови. Постоянное ухудшение функциональных тестов может привести к необходимости снижения доз препарата или к полной его отмене.

Пациенты пожилого возраста (старше 60 лет) получают Флуконазол в обычной дозе после определения клиренса креатинина при нормальных его показателях. Снижение данного показателя требует назначения Микомакса по ранее приведенной схеме.

Дети, в зависимости от возраста, могут получать различные дозы препарата, но общая суточная доза у них не должна превышать 600 мг – высшей разовой/суточной дозы взрослого. Обычно вся суточная доза препарата водится в один приём, но при тяжёлых грибковых инфекциях и в связи с коротким биологическим периодом Т1/2 (около 16 ч.) эта доза может быть разделена на два введения, которые осуществляют через равные промежутки времени (12 часов). 

При кандидозе слизистых рекомендуемая доза Флуконазола составляет 6 мг/кг в сутки в первый день лечения и 3 мг/кг в сутки в последующие дни. 

Криптококкозы и системные кандидозы у детей лечат назначением Флуконазола 12 мг/кг в первые сутки и 6 мг/кг в сутки в последующие дни, но не превышая порог 600 мг в сутки. 

Дети, перенесшие химиотерапию, лучевую терапию, имеющие длительную и критическую нейтропению (менее 1×109/л), с профилактической целью получают Флуконазол 3-12 мг/кг в сутки.

Коррекция доз у детей с нарушением выделительной функции почек проводится в соответствии с принципами, применяемыми у взрослых с аналогичной патологией.

Новорожденные дети (в возрасте до 4-х недель) должны получать Флуконазол с учётом сниженной экскреторной функцией почек, которая приводит к удлинению периода полувыведения этого препарата.

В первые две недели жизни ребёнка Флуконазол назначается в той же дозе, что и у старших детей, однако кратность введения составляет 3 дня (72 часа). Детям 2-4-ой недели жизни такие же дозы вводятся каждые 2 дня (через 48 часов).

Пероральные препараты принимаются один раз в сутки после еды, желательно в одно и то же время.

Препараты для внутривенного введения должны вводиться со скоростью не более 10 мл в минуту. Доза препарата, содержащаяся в одном флаконе Микомакса, рассчитана на длительность введения 1 час для взрослых и 2 часа – для детей.

Микомакс является солевым раствором, поэтому он совместим с другими солевыми растворами, а так же с раствором 4,2%-ного гидрокарбоната натрия и 5-10%-ми растворами глюкозы.

Вскрытый флакон с остатками препарата хранению не подлежит, он должен быть уничтожен, как указано в инструкции. Хранение вскрытой упаковки препарата в охлаждённом или замороженном виде так же недопустимо.

При необходимости перехода от одной формы Микомакса к другой (с пероральной к внутривенной или наоборот) изменение дозы препарата не показано.

Для Флуконазола характерна хорошая переносимость, а так же редкость возникновения анафилактических реакций.

Наиболее часто Микомакс может вызывать дисфункцию желудочно-кишечного тракта: тошноту, боли в животе, метеоризм и даже диарею. На втором месте по частоте возникновения стоит кожная экзантема. Реже встречаются головные боли, обусловленные приёмом препарата. Если у пациентов с грибковыми поражениями кожи возникает экзантема, которая может быть связана с приёмом препарата – лечение необходимо прекратить. 

У пациентов с инвазивными формами микозов возникновение экзантемы во время лечения Микомаксом требует тщательного обследования. Обнаружение признаков буллёзного дерматита является строгим показанием к прекращению терапии. Аллергические реакции, появление кожной экзантемы и эксфоллиативной реакции (синдром Стивенса-Джонса, токсический эпидермальный некролиз) наблюдаются, в основном, у пациентов со СПИДом.

Внутривенные инфузии Микомакса вызывали у некоторых больных явления флебита выше места введения препарата. Частота таких осложнений напрямую зависит от скорости инфузии. Описано несколько случаев (крайне редкое осложнение) возникновения тромбофлебита.

У пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями (СПИД, онкологические заболевания) во время терапии Микомаксом отмечались следующие явления: нарушение функций почек, ухудшение общих показателей анализа крови (лейко- и тромбоцитопения), изменение функциональных печёночных тестов, а так же судороги и алопеция.

В крайне редких случаях Флуконазол может вызвать тяжёлый токсический гепатит с явлениями печёночной недостаточности. Описанные случаи имели место у больных с тяжёлыми основными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования). Однако лечение данным препаратом необходимо проводить под контролем врача и регулярных биохимических исследований крови у всех категорий больных. Своевременная отмена препарата способствует быстрому восстановлению функций печени.

Детям до 16 лет Микомакс 150 не назначается.

Флуконазол противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к препарату или схожим азоловым соединениям. Препарат не следует применять у пациентов, получающих астемизол или терфенадин. Препарат противопоказан лицам с врождённым дефектом ферментов, приводящих к непереносимости лактозы или галактозы.

Беременность: 

Препарат противопоказан при беременности и лактации.

Микомакс может замедлять биологическую трансформацию в печени следующих препаратов:

1. Антигистаминных средств (терфенадин, астемизол). Сочетанное действие данных препаратов может приводить к изменениям ЭКГ: удлинение интервала Q-T и к возникновению злокачественных нарушений сердечного ритма.

2. Цизаприда. Его токсичность при сочетанном с Флуконазолом применении возрастает, что может привести к нарушениям ритма желудочков сердца, которые могут носить жизнеугрожающий характер.

Назначение данных медикаментов в сочетании с Флуконазолом противопоказано. Назначение Флуконазола и антигистаминных средств может быть произведено при крайней необходимости, однако доза Флуконазола не должна превышать 400 мг в сутки.

Препараты, изменяющие скорость экскреции Флуконазола.

1.Гидрохлотиазид, применяемый на фоне терапии Микомаксом, повышает концентрацию последнего в крови на 40% по сравнению с исходным уровнем, что не требует, однако, коррекции доз.

2.Рифампицин снижает концентрацию Флуконазола на четверть по сравнению с исходным уровнем и уменьшает период Т1/2 на 20%. 

Препараты, чей метаболизм изменяется под влиянием Микомакса:

1. Флуконазол потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов. Так, сочетанное применение его с Варфарином приводит к удвоению протромбинового времени. В связи с этим крайне необходим динамический контроль показателей коагулограммы во время такой терапии.

2. Микомакс увеличивает концентрацию в плазме крови трициклических антидепрессантов (амитриптилин) и их активных метаболитов (нортриптилин), что чревато проявлением токсических эффектов данных препаратов. Токсичность данных препаратов заключается в блокировании проводящей системы миокарда и в возникновении нарушений сердечного ритма, плохо поддающихся терапии.

3. Флуконазол потенцирует эффект таких нейролептических препаратов, как мидазолам и триазолам. При их длительном сочетанном применении возможно появление психомоторных нарушений.

4. Флуконазол повышает концентрацию в плазме и токсичность таких антагонистов кальциевых каналов, как нифедипин, амлодипин и фелодипин, а так же изадрин и никардипин. 

5. Целекоксиб в сочетании с Флуконазолом повышает свою плазменную концентрацию и возможное токсичное действие. Аналогичное действие Флуконазол оказывает на такие препараты, как Рифабутин (токсический эффект возрастает до 80%), Фенитоин, Такролимус, Теофиллин, Зидовудин.

6. Уже при дозе Флуконазола 200 мг отмечается снижение клиренса Циклоспорина более чем в два раза и увеличивается его токсичность. Особенно существенно учитывать данный факт при лечении больных, перенесших трансплантацию почек. 

7. Сочетанное применение Микомакса и Флувастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) повышает риск миопатии в связи с ростом токсичности Флувастатина.

8. Эффект от сочетанного применения Флуконазола и Амфотерицина В определяется кратностью, дозой и очерёдностью применения этих препаратов, а так же чувствительностью возбудителя. Взаимодействие может носить как антагонистический, так и аддитивный или синергический характер. 

9. Флуконазол потенцирует действие пероральных гипогликемизирующих средств на основе сульфанилмочевины, а так же увеличивает длительность их действия. Это обусловливает необходимость тщательного контроля уровня сахара в крови.

10.Пероральные контрацептивы при одновременном приёме с Флуконазолом показывали колебания (и увеличение, и уменьшение) уровня в крови таких гормонов, как эстрадиол и левоноргестрел. Появление побочных эффектов в данном случае обусловлено чаще изменением концентрации эстрадиола, что требует тщательного наблюдения за данной категорией пациенток.

Передозировка Флуконазола требует стабилизации общего состояния организма и основных жизненных функций. Флуконазол легко выводится из организма при применении методики форсированного диуреза, а гемодиализ позволяет в течение 3-х часов низить плазменную концентрацию данного препарата вдвое.

Микомакс 100 и Микомакс 150: капсулы для перорального приёма, содержат соответственно 100 или 150 мг действующего вещества.

Сопутствующие вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузы желатинизированный, окись кремния безводная коллоидная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, двуокись титана, желатин, синий краситель V (патентованный), окись железа желтая.

Микомакс сироп: в 100 мл препарата содержится 500 мг Флуконазола.

Сопутствующие вещества: многоатомные спирты - сорбитол семидесятипроцнтный не кристаллизирующийся и глицерол восьмидесятипятипроцентный, сахарин натрий, кармеллозы натриевая соль, кислоты лимонной моногидрат, ароматические добавки, aqua purificata. 

Микомакс раствор для инфузий: в 100 мл раствора 200 мг Флуконазола.

Сопутствующие вещества: изотонический раствор натрия хлорида (0,9%).

Препарат должен храниться в тёмном и сухом месте при температуре от 10 до 25° С.