Противоопухолевое средство    

фармакодинамика. Тегафур и его натриевая соль оказывают противоопухолевое действие и по биологическим свойствам схожи с флуороурацилом. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму флуороурацила, которая образуется в организме вследствие активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит тегафура долго циркулирует в организме, обеспечивая таким образом высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма флуороурацила образуется 5-фтор-2ʹ-дезоксиуридин-5ʹ-монофосфат, который значительно снижает активность тимидилсинтетазы. В таких условиях возникает дефицит тимидин-5ʹ-монофосфата (который можно считать специфическим предшественником ДНК), что вызывает остановку процесса деления клеток, в том числе злокачественных. К тому же, другой метаболит тегафура 5-фторурацил-5-фторуридин-5ʹ-трифосфат инкорпорируется в цепь РНК и замещает урацил, что сопровождается также и нарушениями РНК. Важно подчеркнуть, что тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем флуороурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма флуороурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура лежит его способность влиять на метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток (с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относится аденокарцинома ЖКТ.

Наилучшие результаты получены при применении Фторафура для лечения опухолей ЖКТ (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Продолжительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5–8 мес; при раке молочной железы — 10–19 мес.

Фторафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.

Фторафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки (в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, капецитабин и интерферон)).

В экспериментах на животных выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру отметили во многих экспериментальных опухолях (например в опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Уокера, меланомы Гардинга — Пасси). Тегафуру свойственно сильное противоопухолевое действие при лейкемии L-1210, гемоцитобластозе Ла и лимфолейкозе, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Йенсена, карцинома NK и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия P-388, L-5178, легочная карцинома Льюиса, меланома B16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.

Препарат обладает также противовоспалительным и анальгезирующим действием, уменьшает зуд.

Фармакокинетика. В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность флуороурацила).

Всасывание: при приеме внутрь тегафур быстро всасывается в ЖКТ, C_max достигается через 3 ч и выявляется в крови в течение не менее 24 ч после его однократного введения.

Распределение: препарат быстро проходит через биологические мембраны и распространяется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура из пищеварительного тракта в 3 раза больше, чем флуороурацила.

Биодоступность перорально и в/в применяемого тегафура схожа (AUC составляет соответственно 668 и 510 нг/мл/ч).

Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный флуороурацил. Выделение флуороурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и вида введения; концентрация в плазме крови 0,1–1 мг/мл сохраняется в течение 48–96 ч. Биоактивация осуществляется не только в печени, а может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8% — с калом. В экспериментах доказано, что в моче 60% является неизменным тегафуром, 10% — флуороурацилом и всего 5% — активными метаболитами тегафура. Через 12 ч происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12 ч.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У пациентов пожилого возраста тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением деятельности печени, почек и сердца, а также наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростков безопасность и эффективность применения тегафура не установлены.

Пациентам с нарушением функции почек и/или печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности тегафур применять не следует.

рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, шейки матки, кожные лимфомы.

капсулы принимать внутрь за 1 ч до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром. При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20–30 мг/кг массы тела (1,2–1,6 г или 3–4 капсулы), но может достичь 2 г (5 капсул); дозу следует разделить на 2 приема и принимать каждый день каждые 12 ч или 2–4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30–40 г. Продолжительность курса лечения обычно составляет 28 дней, интервал между курсами — 7 дней.

Пациентам пожилого возраста, с печеночной и/или почечной недостаточностью и в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура следует снизить.

В схемах комбинированной терапии и как дополнение при лучевой терапии тегафур следует применять в дозе, равной или ниже дозы, применяемой при монотерапии.

При химиолучевой терапией рака шейки матки применять 800–1200 мг тегафура 2 раза в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура повышать от 800 до 1200 мг в 2 приема в течение курса лечения (12–20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе тела пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети. Безопасность применения тегафура у детей и подростков не доказана, поэтому его применение противопоказано.

повышенная чувствительность к препарату; терминальная стадия заболевания; острое профузное кровотечение; тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек; лейкопения (<3·10⁹/л), тромбоцитопения (<100·10⁹/л) и анемия (уровень гемоглобина <30 ед.).

приведенные ниже побочные действия классифицированы в соответствии с системами органов и частотой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (>1/10 000), в том числе отдельные случаи.

Инфекции и инвазии: редко — симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения; редко — фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности.

Тегафур при применении в дозах терапевтического курса вызывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания: часто — дегидратация организма.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменение вкуса.

При сравнении перорального и в/в применения тегафура в случае приема внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, особенно это касается нежелательных симптомов со стороны ЦНС.

Со стороны сердечной деятельности: очень редко — стенокардия, также стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, заболевания грудной клетки и средостения: редко — интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо корректировать дозу тегафура, либо прекратить его применение.

Часто — стоматит.

Особенно тяжелыми побочными действиями являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза тегафура 50 г и более.

Редко — в особо тяжелых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко — острый панкреатит.

Со стороны печени и/или желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени; редко — острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — дерматит с макулопапулезными высыпаниями, которые зудят; выпадение волос, повреждения ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушение функции почек. В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, которые иногда вызывают увеличение токсического действия препарата.

Лабораторные исследования: часто — повышение уровня АлАТ и АсАТ.

Тегафуру не свойственна кумуляция токсического действия.

при назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагии, инфекционными заболеваниями. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении препарата его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. За пациентами с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.

Выраженность головокружения, тошноты и рвоты уменьшается при фракционировании суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат подавляет репродуктивную функцию пациента.

В состав крышечки капсул входит краситель — пунцовый 4R (E124), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Нет клинических исследований по применению тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатикам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата и до 3 мес после отмены необходимо пользоваться эффективным противозачаточным методом.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром матери действительно необходима, кормление грудью должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяют включать Фторафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии Фторафур успешно замещает флуороурацил. Комбинированная химиотерапия более эффективна у тех пациентов, у которых до этого не проводилась специфическая терапия тегафуром. После комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.

Цитостатическому действию Фторафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, N-(фосфатацетил)-L-аспаргиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает больных раком ЖКТ более выраженной эффективностью терапии и более легкой переносимостью побочных явлений.

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, которые повышают защитные свойства организма (левомизол, интерферон), оказывает благоприятное действие.

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усиливаться действие фенитоина.

Тегафур нельзя применять одновременно с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому пациентам, которые применяют тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или международное нормализованное отношение.

Одновременное применение филграстима и тегафура может усилить тяжесть нейтропении.

Метронидазол может повысить риск развития токсических эффектов тегафура.

Тегафур (поскольку это цитотоксический препарат) нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

симптомы: усиление токсических явлений со стороны ЖКТ, ЦНС и угнетение гемопоэза (лейкопения, анемия).

Лечение: контроль функции кроветворения в течение не менее 4 нед, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, участвующих в метаболизме тегафура, в результате чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к повышению токсических эффектов препарата.

В последующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, о чем свидетельствует выведение из организма значительного количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

в оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25 °C.