Противоопухолевое средство. Алкалоид    

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, повидон, лимонная кислота, этанол.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Доцетаксел - противоопухолевый цитостатический препарат из группы таксанов. Активное вещество доцетаксел - это продукт химического полусинтеза из природного сырья (биомасса из игл европейского тиса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует расписания этих микротрубочек, что приводит к блокированию митоза и межфазовых процессов в клетках опухоли. Доцетаксел длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируется геном множественной резистентности.

Фармакокинетика доцетаксела изучалась у больных раком после применения 20-115 мг / м ² препарата. Кинетический профиль доцетаксела является дозозависимым и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодом полувыведения a-, b- и g-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным процессом вывода доцетаксела. После введения 100 мг / м ² путем одночасовой инфузии максимальная концентрация в плазме составляла в среднем 3,7 мкг / мл, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under curve) - 4,6 мкг / мл / ч. Общий клиренс и объем распределения в равновесном состоянии составляли 21 л / ч / м ² и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса в разных индивидуумов составляет примерно 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.

У трех больных раком проводилось исследование с ¹⁴ С-доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловои эфирного группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составила соответственно 6% и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводится с калом, обнаружены в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала нормальные показатели более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был уменьшен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Доцетаксел в сочетании с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточным раком легкого

Доцетаксел показан для лечения больных с местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с применением препаратов платины.

В комбинации с цисплатином доцетаксел показан для лечения больных с неоперабельным местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого, если химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.

Рак головы и шеи

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для индукционной терапии больных с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи.

Рак предстательной железы

В сочетании с преднизоном или преднизолоном доцетаксел показан для лечения больных с гормонорефрактерного метастазирующим раком предстательной железы.

аденокарцинома желудка

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500 / мм ³ ; больным с выраженным нарушением функции печени.

Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинации с доцетакселом

Доцетаксел - противоопухолевое средство, потенциально токсичное вещество, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата или инфузионных растворов на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения нужно немедленно тщательно промыть водой.

Клинических исследований взаимодействия доцетаксела с другими препаратами не проводилось. Исследования in vitro показали, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении с препаратами, которые подавляют цитохром Р450-3A или метаболизируются под влиянием этого фермента, такими как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим нужно быть осторожными при одновременном назначении этих препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

Доцетаксел хорошо (> 95%) связывается с белками плазмы. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально исследовали, взаимодействия in vitro с препаратами, которые хорошо связываются с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не имели негативного влияния на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание с белками доцетаксела. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксину.

Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличался от такового при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, применяемая в течение короткого курса после инфузии доцетаксела, не отличается от такового при применении цисплатина в монотерапии.

Рекомендуемая премедикация для предупреждения реакций гиперчувствительности в случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого, заключающийся в применении перорально (внутрь) ГКС гормона, например дексаметазона, по 16 мг в сутки (то есть по 8 мг два раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), что может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также уменьшить выраженность реакций гиперчувствительности. В случае рака простаты премедикация предусматривает пероральный прием дексаметазона в дозах по 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела. Раствор для инфузий нужно использовать в течение 8:00 при комнатной температуре (не выше 25 ° C). 

гематология

Нейтропения - частая побочная реакция доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня в среднем на 7-й день, а у больных, предварительно прошли интенсивное лечение, - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом можно восстанавливать, когда число нейтрофилов будет равным или превысит 1500 / мкл ³ .

В случае тяжелой нейтропении (3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом в ходе последующих курсов лечения рекомендуется снизить дозу или применить соответствующее симптоматическое лечение.

В случае лечения больных комбинацией доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если больные применяли Г-КСФ с профилактической целью. Больным, которые получают 5-ФУ, следует проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить тщательный мониторинг состояния больных, находящихся на лечении 5-ФУ.

реакции гиперчувствительности

Пациенты, которые применяют доцетаксел, требуют особого надзора по поводу реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела. Поэтому все средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма, должны быть доступны. В случае развития реакции гиперчувствительности такие легкие симптомы, как гиперемия или местные кожные реакции, не требуют отмены лечения. Тогда как тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующего лечения. Нельзя снова лечить доцетакселом больных, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

кожные реакции

Местные кожные реакции на конечностях (ладони и подошвы стоп) с отеком и с последующей десквамацией нуждаются в присмотре. Зарегистрировано тяжелые симптомы, например высыпания с последующей десквамацией, приводящие к прерыванию или отмены лечения доцетакселом.

задержка жидкости

Больные с тяжелой формой задержки жидкости, например гидроторакс, перикардиальным выпотом и асцитом, подлежат тщательному мониторингу.

респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального захорювання легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Больные с печеночной недостаточностью

Пациенты, которые применяли 100 мг / м ² доцетаксела в качестве монотерапии и в которых уровни трансаминаз в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы (ВМН), а уровень щелочной фосфатазы в 2,5 раза превосходил ВМН, имели повышенный риск возникновения тяжелых побочных реакций, как летальные интоксикации, включая случаи сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений, фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении.

Поэтому рекомендуемая доза доцетаксела для таких больных с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг / м ² . ПФП следует измерять до начала лечения и перед каждым очередным циклом.

Для пациентов с повышенным содержанием билирубина и / или увеличенной активностью трансаминаз (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в 6 раз и выше нет никаких рекомендаций по уменьшению дозы, но препарат можно применять только по жизненным показаниям.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: с базисного клинического исследования были исключены больные с показателями АЛТ и АСТ, которые были в 1,5 раза выше верхней границы нормы, показателями щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превышали ВМН, и повышенным уровнем билирубина. Для таких больных нет никаких рекомендаций по уменьшению дозы, но препарат можно применять только по жизненным показаниям. Данных о дозировке доцетаксела в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печени.

Больные с почечной недостаточностью

Нет данных о лечении доцетакселом больных с тяжелым нарушением функции почек.

нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы. Поскольку доцетаксел содержит этанол (400 мг этанола в 1 мл концентрата), следует рассмотреть возможность влияния на центральную нервную систему и другие эффекты.

кардиотоксическое действие

Сердечная недостаточность наблюдается у больных, принимающих доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом необходимо проводить предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, склонных к нарушению сердечной деятельности. Подробности приведены в инструкции по применению трастузумаба.

другие

Контрацепция необходима в течение всего периода лечения и после него в течение не менее 3 месяцев.

этанол

Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрированного раствора. Это может быть опасным для пациентов, страдающих от алкоголизма, также это следует иметь в виду при применении детям и пациентам группы высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или с другими болезнями, влияющие на центральную нервную систему (например, с эпилепсией). Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменять действие других лекарств.

Дополнительные оговорки по адъювантной терапии рака молочной железы

осложнена нейтропения

В случае осложненной нейтропении (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может потребоваться применение гранулоцитарного колониестимулирующий фактор и снижение дозы доцетаксела.

Со стороны пищеварительного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и после него необходимо наблюдение за больными с симптомами сердечной недостаточности.

лейкемия

Вероятность развития острой миелоидной лейкемии у женщин, принимающих доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид, сравнима с таковой при других режимах лечения, включающие антрациклин / циклофосфамид.

Пациенты с метастазами в 4 или более лимфатические узлы

В промежуточном анализе соотношения польза / риск для TAC у пациентов, имеющих метастазы в 4 или более лимфатические узлы, полностью не выяснено.

пожилой возраст

Нет данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом для больных в возрасте от 70 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. Было показано, что доцетаксел имеет эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксических препаратов доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам. Поэтому доцетаксел нельзя назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста, применяют доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, а в случае ее возникновения немедленно сообщить об этом врачу.

Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко. За возможного развития побочных реакций у младенцев следует прекратить кормление грудью во время лечения доцетакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния доцетаксела на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. В высоких дозах (7,5 мл концентрата (150 мг доцетаксела) содержит 3 г этанола) количество алкоголя может снизить способность управлять автомобилем или другими механизмами.

При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс доцетаксела увеличивался. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше величины, о которых ранее сообщали при монотерапии карбоплатином.

При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в ходе которого изучали взаимные влияния на фармакокинетику капецитабина и доцетаксела, показало отсутствие влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и отсутствие влияния доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5'-ДФУР.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила 12 больным со значительными опухолями не влияло на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. В высоких дозах (7,5 мл концентрата

(150 мг) содержит 3 г этанола) количество алкоголя может изменять действие других лекарств.

Применение доцетаксела следует ограничивать отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии, и проводить исключительно под наблюдением врача, квалифицированного в применении противораковой химиотерапии.

Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным к применению препарата доцетаксел рекомендована премедикация. Рекомендуется применять кортикостероиды, например дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) внутрь в течение 3 суток накануне, в день инфузии и на следующий день после инфузии доцетаксела.

Для лечения рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации - пероральное применение дексаметазона 8 мг за 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела.

Для лечения рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого, если нет противопоказаний, можно применять премедикацию, заключающийся в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон, 16 мг / сутки (8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до инфузии доцетаксела.

Для уменьшения риска гематотоксичности можно профилактически применять Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

Доцетаксел применяют путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 каждые 3 недели.

монотерапия

Рак молочной железы: доцетаксел назначают в дозе 100 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 с интервалом 3 недели.

Немелкоклеточным раком легкого: доцетаксел назначают в дозе 75 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 каждые 3 недели.

Комбинированная терапия.

Рак молочной железы.

1. При комбинации с доксорубицином (в дозе 50 мг / м ² ) доцетаксел применяют в дозе 75 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 с интервалом 3 недели как терапию первой линии.

2. Доцетаксел применяют в дозе 75 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 с интервалом 3 недели при комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг / м ² раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей недельного перерыва.

Для определения дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела обратитесь к инструкции по медицинскому применению капецитабина.

3. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² , которую применяют путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 после применения доксорубицина (в дозе 50 мг / м ² ) и циклофосфамида (в дозе 500 мг / м ² ), каждые 3 недели в течение 6 циклов.

4. Доцетаксел применяют в дозе 100 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 с интервалом 3 недели при комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно.

Немелкоклеточным раком легкого.

Рекомендуемый режим химиотерапии доцетаксел применяют в дозе 75 мг / м ² , сразу после чего вводят цисплатин (в дозе 75 мг / м ² ) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины ни была успешной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг / м ² .

Андрогенонезалежний метастатический рак предстательной железы.

В сочетании с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально дважды в сутки ежедневно. Доцетаксел применяют в дозе 75 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00 с интервалом 3 недели.

Аденокарцинома желудка.

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00, после этого назначают 75 мг / м ² цисплатина инфузии продолжительностью 1-3 часа (обе инфузии назначают только в первый день). После этих инъекций назначают 750 мг / м ² / сут 5-фторурацила путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. С профилактической целью необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи.

Пациентам показана премедикация противорвотными препаратами и соответствующая регидратация (до и после применения цисплатина). Для уменьшения риска гематотоксичности можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые находились на радиотерапии и сопутствующее применяли доцетаксел, с профилактической целью принимали антибиотики.

Индукционная химиотерапия, сопровождающееся радиотерапией.

Для индуцированного лечения неоперабельных пациентов с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² , которую применяют путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00, после которой назначают 75 мг / м ² цисплатина инфузии продолжительностью 1-3 часа (обе инфузии назначают только в первый день) сразу после окончания введения цисплатина применяют 750 мг / м ² / сут 5-фторурацила путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Это лечение повторяют каждые 3 недели 4 раза. После химиотерапии пациенты должны получать радиотерапию.

Следует проводить премедикацию противорвотные средства и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина).

Индукционная химиотерапия, сопровождающееся химиорадиотерапии.

Для индуцированного лечения неоперабельных пациентов с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи (технически неоперабельной в связи с желанием сохранить орган) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² , которую применяют путем внутривенной инфузии продолжительностью 1:00, после которой применяют 100 мг / м ² цисплатина инфузии продолжительностью от 30 мин до 3:00 (обе инфузии назначают только в первый день). Сразу после этого применяют 1000 мг / м ² / сут 5-фторурацила путем непрерывной инфузии с 1 по 4 день. Это лечение повторяют каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

Корректировка доз цисплатина и 5-фторурацила подано в инструкциях для этих препаратов.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения определяет врач-онколог на основании оценки эффективности и переносимости препарата. В общем лечения доцетакселом продолжают столько, сколько наблюдается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если обнаруживаются объективные данные, свидетельствующие о прогрессировании заболевания или неприемлемые побочные эффекты, лечение доцетакселом следует прекратить.

Коррекция дозы при лечении .

Доцетаксел следует вводить пациентам с показателем количества нейтрофилов более 1500 / мм ³ .

У пациентов с фебрильной лихорадкой, а также в случаях, когда количество нейтрофилов менее 500 / мм ³ содержится более 1 недели после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при значительной периферической нейропатии дозу необходимо уменьшить с 100 мг / м ² до 75 мг / м ² или 75 мг / м ² до 60 мг / м ² .

Пациентам, получали первую дозу доцетаксела 75 мг / м ² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за время предыдущих курсов химиотерапии было менее 25 000 / мм ³ (с цисплатином) и менее чем 75 000 (с карбоплатином) , а также пациентам, имеющим в анамнезе нейтропению с лихорадкой, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела во время последующих курсов химиотерапии должна быть уменьшена до 65 мг / м ² .

Если после уменьшения дозы до 60 мг / м ² побочные эффекты снова возникают, лечение следует прекратить. Пациенты, которые получают адъювантной терапии по поводу рака молочной железы, страдающих фебрильную нейропения, во всех последующих циклах лечения должны получать Г-КСФ. Пациентам, у которых это явление не проходит, следует продолжать Г-КСФ и уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м ² .

В комбинации с капецитабином:

• для изменения дозы капецитабина - см. инструкцию по применению капецитабина;
• для пациентов с первым обнаружением токсичности 2-й степени, который удерживается на момент последующего лечения доцетакселом / капецитабином, отложить лечение до уменьшения симптомов выявление токсичности до степени 0-1, после чего восстановить назначения в дозе, составляющей 100% от рекомендуемой;
• для пациентов со вторым выявлением токсичности 2 степени или с первым обнаружением токсичности 3-й степени в любой момент во время цикла лечения отложить лечение до уменьшения симптомов выявление токсичности до степени 0-1, затем возобновить лечение доцетакселом 55 мг / м ² ;
• при любых дальнейших проявлениях токсичности или любых проявлениях токсичности 4-й степени следует прекратить применение доцетаксела.

Корректировка дозы трастузурабу подано в инструкции для препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом .

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг / м ² до 60 мг / м ² . При развитии дальнейших эпизодов осложненной нейтропении дозу доцетаксела следует снизить с 60 мг / м ² до 45 мг / м ² . В случае тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг / м ² до 60 мг / м ² . Проведение последующих циклов терапии доцетакселом допустимо лишь при условии, если число нейтрофилов превысит 1500 / мкл ³ , а число тромбоцитов превысит уровень 100 000 / мм ³ . Лечение следует прекратить, если симптомы токсичности не исчезают.

Корректировка рекомендованных доз в случае гастроинтестинальных явлений токсичности у больных, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м ² , для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВМН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В ходе опорного клинического исследования применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом больным с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов из исследования были повышенные уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; поэтому для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Опираясь на фармакокинетические данные, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не нужны специальные инструкции по применению препарата.

В комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуют уменьшение начальной дозы капецитабина до 75% (см. Инструкцию по применению капецитабина).

Этот лекарственный препарат содержит 400 мг этанола в 1 мл концентрата. Это следует учитывать для пациентов из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени.

Дети.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получено. Доцетаксел-Виста не рекомендуется для применения у детей.

Известно несколько случаев передозировки доцетаксела. В случае передозировки следует госпитализировать больного в специализированное отделение и тщательно контролировать его жизненно важные функции. Следует как можно скорее назначить пациенту Г-КСФ, а также необходимо симптоматическое лечение. Антидот доцетаксела неизвестен. Основные ожидаемые явления передозировки - угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно усиление побочных реакций.

Наиболее частые побочные реакции препарата доцетаксел нейтропения (оборотная и некумулятивные; наименьшее число клеток наблюдается в среднем на 7-й день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении, то есть 3 , составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций препарата доцетаксел может усиливаться при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Побочные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении его в комбинации с трастузумабом, развивались в ≥ 10%. По сравнению с монотерапией при назначении доцетаксела в комбинации с трастузумабом более часто отмечались тяжелые побочные реакции (40% по сравнению с 31%) и реакции 4-й степени (34% по сравнению с 23%).

Что касается комбинации с капецитабином, то частые реакции, связанные с лечением (≥ 5%), были зарегистрированы в ходе исследования III фазы у больных раком молочной железы, не реагировали на лечение антрациклином (см. Инструкцию по применению капецитабина) .

Побочные явления, которые чаще всего наблюдались при применении доцетаксела.

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата. Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе жжение. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы.

Монотерапия препаратом доцетаксел в дозе 100 мг / м

Поражение крови и лимфатической системы

Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.

Поражение нервной системы

Есть данные о оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м ² . Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м ² , а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени задерживался у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / м ² ) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / м ² ); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапия препаратом доцетаксел в дозе 75 мг / м

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с доксорубицином

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином

Доцетаксел в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы

Очень часты. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени vs 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]) . Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м ² нейтропения согласно имеющимся данным возникает у 97% пациентов, при этом у 74% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23 vs 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

поражение сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов во время предыдущих курсов лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с капецитабином

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Поражение нервной системы

С 73 пациентов, у которых к концу курса химиотерапии развилась периферическая сенсорная нейропатия, у 9 пациентов эта патология продолжалась в среднем в течение 55 месяцев периода последующего наблюдения.

поражение сердца

Также сообщалось о развитии застойной сердечной недостаточности (2,3% случаев, эта патология продолжалась в среднем в течение 70 месяцев периода последующего наблюдения). От сердечной недостаточности по одному пациенту в каждой исследуемой группе умерли.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

С 687 пациентов, у которых к концу курса химиотерапии развилась алопеция, у 22 пациентов она длилась в среднем в течение 55 месяцев периода последующего наблюдения.

Поражение репродуктивной системы и молочных желез

С 233 пациенток, у которых к концу курса химиотерапии развилась аменорея, в 133 пациенток она длилась в среднем в течение 55 месяцев периода последующего наблюдения.

Общие нарушения и местные реакции

С 112 пациентов, у которых к концу курса химиотерапии развились периферические отеки, у 18 пациентов они продолжались в среднем в течение 55 месяцев периода последующего наблюдения.

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать применение Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактику с помощью Г-КСФ не проводили.

Доцетаксел в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи

§ Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы)

Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации МДС.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Поражение нервной системы

Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивавшаяся как следствие обструкции слезного протока и предопределяла усиленную слезотечение.

Поражение органов слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потери слуха.

поражение сердца

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

поражение сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного синдрома, интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. У пациентов, получающих лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли вызывать сопутствующие факторы. Были также сообщения о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 мл, 4 мл или 7 мл концентрата в стеклянных флаконах. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.